Strålebehandling av glioblastom - Tumorselektiv strålesensitivering
1 Formål
Formålet med forsøket er å øke effekten av strålebehandling ved hjernekreft av typen glioblastom. Prognosen er svært dårlig. Behandlingen (operasjon, strålebehandling og cellegift) som knapt har endret seg de siste 20 årene må forbedres. Høy-dose-strålebehandling er viktigste enkeltbehandling på tross av at glioblastom er svært stråleresistent. Ytterligere økning av stråledosen medfører uakseptable bivirkninger uten økt overlevelse.
Vi ønsker å øke stråleskaden selektivt i kreftcellene ved å hemme svulstens forsvarsmekanismer mot strålingen. Strålebehandling virker via frie oksygenradikaler. Glioblastomcellene beskytter seg mot frie radikaler ved hypoxi og produksjon av antioksidanter. I tillegg begrenses antall kreftceller som dør på grunn av strålingen ved hemming av pro-apoptopiske faktorer. Vi har tidligere vist i dyreforsøk at Sulfasalazine (hemmer antioksidantproduksjon) forlenger overlevelse i kombinasjon med stråling (nå under klinisk utprøving) og at BKM120 øker gliomcelledød (opphever inhibisjonen av proapoptopoiske faktorer) uavhengig av stråling. Vi planlegger nå å angripe disse 3 ulike gliom-forsvarsmekanismene ved å gi okygentilførsel, Sulfasalazine og BKM120 alene/i kombinasjoner med strålebehandling for å undersøke om vi kan øke stråleskaden på kreftcellene ytterligere uten å samtidig øke bivirkningene. Stråleinduserte forandringer er vanskelig å skille fra tumorprogresjon og krever biopsi for endelig svar. Vi vil validere MR-teknikken VERDICT (virtual biopsy) før og etter strålebehandling og sammenligne med biopsier post mortem for å se om den er bedre enn esisterende MR-teknikker.
2 Skadevirkninger
Dyrene får implantert glioblastomceller og utvikler hjernekreft lik den vi ser hos mennesker. Kreftsvulstene vil etterhvert gi dyrene nevrologiske symptomer. symptomene vil opptre raskest hos de dyrene som ikke mottar behandling og senest hos de som mottar beste behandling. Dyrene vil bli tilsett daglig, evaluert med MR før og etter behandling og avlivet dersom de får symptomer på voksende hjernesvulst jamfør scoringsskjema for humane endepunkter. Dyrene kan oppleve bivirkninger i form av smerte (sprøytestikk/operasjon) eller hevelse i hjernen grunnet stråleskade. For å redusere faren for bivirkninger gis dyrene lokalbedøvelse/narkose og lav stråledose som ikke har gitt bivirkninger i tidligere forsøk. Bivirkningene har vært milde for alle behandlingsmodalitetene (stråling, Sulfasalazine, BKM120) i tidligere dyreforsøk.
3 Forventet nytteverdi
Vi tror at resultatene vil gi kunnskap om en potensielt strålesensitiverende effekt av BKM120, oksygentilførsel og Sulfasalazine i ulike kombinasjoner inkludert assosiert risiko for bivirkninger. Håpet er at resultatene vil føre til klinisk utprøvning. Vi tror også at de nye MR-teknikken "virtual biopsy" kan gjøre det enklere å skille stråleskade fra progresjon på lik linje med biopsi.
4 Antall dyr og art
132 t-celledefekte rotter: 20 til pilot (4 per implantasjonsgruppe, se ovenfor) og 112 til forsøk (8 per behandlingsgruppe)
5 Hvordan etterleve 3R
Bruk av dyr er nødvendig i utviklingen av kreftbehandling da det ikke er mulig å vurdere interaksjoner og toksiske effekter av medikamenter i celleforsøk/datamodeller da disse metodene ikke i tilstrekkelig grad gjenspeiler et kompleks fysiologisk miljø.
Antall dyr er basert på tidligere erfaringer der vi tar hensyn til forskjell i overlevelse mellom behandlingsgruppene og behov for eksperimenter/analyser. Antallet reduseres ved bruk av felles kontrollgruppe for delforsøkene, standardisert forsøksoppsett og likest mulig dyr (alder/vekt) og ved pilotforsøk for å standardisere tumorbyrde og derved begrense forsøkets varighet.
Langtidsvirkende lokalbedøvelse/narkose/opioider/NSAIDs reduserer smerteopplevelse. Temperatur-/respirasjons-monitorering, operasjonsmikroskop, stereotaksi, steril prosedyre, to operatører og scoringsskjema (humane endepunkt) gjør behandlingen/oppfølgingen tryggere og mer skånsom.
Formålet med forsøket er å øke effekten av strålebehandling ved hjernekreft av typen glioblastom. Prognosen er svært dårlig. Behandlingen (operasjon, strålebehandling og cellegift) som knapt har endret seg de siste 20 årene må forbedres. Høy-dose-strålebehandling er viktigste enkeltbehandling på tross av at glioblastom er svært stråleresistent. Ytterligere økning av stråledosen medfører uakseptable bivirkninger uten økt overlevelse.
Vi ønsker å øke stråleskaden selektivt i kreftcellene ved å hemme svulstens forsvarsmekanismer mot strålingen. Strålebehandling virker via frie oksygenradikaler. Glioblastomcellene beskytter seg mot frie radikaler ved hypoxi og produksjon av antioksidanter. I tillegg begrenses antall kreftceller som dør på grunn av strålingen ved hemming av pro-apoptopiske faktorer. Vi har tidligere vist i dyreforsøk at Sulfasalazine (hemmer antioksidantproduksjon) forlenger overlevelse i kombinasjon med stråling (nå under klinisk utprøving) og at BKM120 øker gliomcelledød (opphever inhibisjonen av proapoptopoiske faktorer) uavhengig av stråling. Vi planlegger nå å angripe disse 3 ulike gliom-forsvarsmekanismene ved å gi okygentilførsel, Sulfasalazine og BKM120 alene/i kombinasjoner med strålebehandling for å undersøke om vi kan øke stråleskaden på kreftcellene ytterligere uten å samtidig øke bivirkningene. Stråleinduserte forandringer er vanskelig å skille fra tumorprogresjon og krever biopsi for endelig svar. Vi vil validere MR-teknikken VERDICT (virtual biopsy) før og etter strålebehandling og sammenligne med biopsier post mortem for å se om den er bedre enn esisterende MR-teknikker.
2 Skadevirkninger
Dyrene får implantert glioblastomceller og utvikler hjernekreft lik den vi ser hos mennesker. Kreftsvulstene vil etterhvert gi dyrene nevrologiske symptomer. symptomene vil opptre raskest hos de dyrene som ikke mottar behandling og senest hos de som mottar beste behandling. Dyrene vil bli tilsett daglig, evaluert med MR før og etter behandling og avlivet dersom de får symptomer på voksende hjernesvulst jamfør scoringsskjema for humane endepunkter. Dyrene kan oppleve bivirkninger i form av smerte (sprøytestikk/operasjon) eller hevelse i hjernen grunnet stråleskade. For å redusere faren for bivirkninger gis dyrene lokalbedøvelse/narkose og lav stråledose som ikke har gitt bivirkninger i tidligere forsøk. Bivirkningene har vært milde for alle behandlingsmodalitetene (stråling, Sulfasalazine, BKM120) i tidligere dyreforsøk.
3 Forventet nytteverdi
Vi tror at resultatene vil gi kunnskap om en potensielt strålesensitiverende effekt av BKM120, oksygentilførsel og Sulfasalazine i ulike kombinasjoner inkludert assosiert risiko for bivirkninger. Håpet er at resultatene vil føre til klinisk utprøvning. Vi tror også at de nye MR-teknikken "virtual biopsy" kan gjøre det enklere å skille stråleskade fra progresjon på lik linje med biopsi.
4 Antall dyr og art
132 t-celledefekte rotter: 20 til pilot (4 per implantasjonsgruppe, se ovenfor) og 112 til forsøk (8 per behandlingsgruppe)
5 Hvordan etterleve 3R
Bruk av dyr er nødvendig i utviklingen av kreftbehandling da det ikke er mulig å vurdere interaksjoner og toksiske effekter av medikamenter i celleforsøk/datamodeller da disse metodene ikke i tilstrekkelig grad gjenspeiler et kompleks fysiologisk miljø.
Antall dyr er basert på tidligere erfaringer der vi tar hensyn til forskjell i overlevelse mellom behandlingsgruppene og behov for eksperimenter/analyser. Antallet reduseres ved bruk av felles kontrollgruppe for delforsøkene, standardisert forsøksoppsett og likest mulig dyr (alder/vekt) og ved pilotforsøk for å standardisere tumorbyrde og derved begrense forsøkets varighet.
Langtidsvirkende lokalbedøvelse/narkose/opioider/NSAIDs reduserer smerteopplevelse. Temperatur-/respirasjons-monitorering, operasjonsmikroskop, stereotaksi, steril prosedyre, to operatører og scoringsskjema (humane endepunkt) gjør behandlingen/oppfølgingen tryggere og mer skånsom.