SERCA/RyR-samspill og arytmier
1 Formål
Kalsiumkonsentrasjonen i hjertemuskelceller er nøye regulert. Dette er nødvendig for normal hjertefunksjon. Kalsium lagres i hjertemuskelcellenes sarkoplasmatiske retikulum (SR), og slippes ut i cytosol ved hvert hjerteslag. Kontroll over prosessene som tar opp kalsium i SR, og som slipper kalsium ut i cytosol er avgjørende for stabil hjerterytme. Vi forsker på proteinene som pumper kalsium fra cytosol og inn i SR (SERCA2), og proteinene som sørger for at kalsium slippes fra SR til cytosol (RyR2). Vi ønsker å forstå hvordan endringer i disse proteinene kan lede til fortsyrrelser i hjerterytmen (arytmi). Til dette kombinerer vi mus med mutasjoner i hhv SERCA2 og RyR2. Redusert SERCA2-aktivitet kan ha potensiell terapeutisk nytte, og vi ønsker derfor å sammenlikne denne intervensjonen med dagens behandlingsprinsipper for sykdom som skyldes RyR2-mutasjon. Dette betyr i praksis sammenlikning med betablokkere.
2 Skadevirkninger
Intraperitoneale injeksjoner gir kortvarig lett smerte. Medikamenter som utløser høy hjertefrekvens/-arytmi kan utløse kortvarig stress. Implantasjon av subkutan sender for overvåkning av hjerterytme medfører kortvarig lett-moderat smerte. Løpetest på tredemølle kan innebære kortvarig elektrisk støt fra strømførende gitter som er stressende og kortvarig smertefullt. Undersøkelser under gassanestesi av hjertet med ultralyd og MR medfører kortvarig allmenn påvirkning en periode etter anestesien.
3 Forventet nytteverdi
Proteinene SERCA og RyR er viktige for normal funksjon av hjertet. Aktiviteten til disse proteinene er endret i en rekke hjertesykdommer, hvilket kan bidra til forstyrrelser i hjerterytmen. Vi ønsker å bruke mus med genetisk endring i aktiviteten til disse proteinene. Musene som har dels økt aktivitet av RyR, og dels gradvis reduksjon av SERCA. Dette gir oss mulighet til å undersøke kvantitativt hvordan endringer i aktiviteten til disse proteinene påvirker tendensen til hjerterytmeforstyrrelser. Slik kunnskap vil på sikt bidra til ny og bedre behandling.
4 Antall dyr og art
Vi vil anvende 5928 mus i prosjektet.
5 Hvordan etterleve 3R
- Vi reduserer antall forsøksdyr ved å bruke data og biologisk materiale fra hvert forsøksdyr til så mange forsøkstyper som mulig. Vi gjør også intermitterende dataanalyser for å vurdere antall dyr som er nødvendig for hver forsøkstype.
- Vi forbedrer håndteringen av dyr ved at alle prosedyrer diskuteres åpent og bredt i kollegiet ved vår institusjon, som omfatter ca. 70 forskere og teknisk ansatte med ulik kompetanse. Spesialprosedyrer overlates til medarbeidere med relevant kompetanse som gjør prosedyrene regelmessig.
- Vi erstatter forsøk med dyr med matematisk modellering når det er mulig.
Kalsiumkonsentrasjonen i hjertemuskelceller er nøye regulert. Dette er nødvendig for normal hjertefunksjon. Kalsium lagres i hjertemuskelcellenes sarkoplasmatiske retikulum (SR), og slippes ut i cytosol ved hvert hjerteslag. Kontroll over prosessene som tar opp kalsium i SR, og som slipper kalsium ut i cytosol er avgjørende for stabil hjerterytme. Vi forsker på proteinene som pumper kalsium fra cytosol og inn i SR (SERCA2), og proteinene som sørger for at kalsium slippes fra SR til cytosol (RyR2). Vi ønsker å forstå hvordan endringer i disse proteinene kan lede til fortsyrrelser i hjerterytmen (arytmi). Til dette kombinerer vi mus med mutasjoner i hhv SERCA2 og RyR2. Redusert SERCA2-aktivitet kan ha potensiell terapeutisk nytte, og vi ønsker derfor å sammenlikne denne intervensjonen med dagens behandlingsprinsipper for sykdom som skyldes RyR2-mutasjon. Dette betyr i praksis sammenlikning med betablokkere.
2 Skadevirkninger
Intraperitoneale injeksjoner gir kortvarig lett smerte. Medikamenter som utløser høy hjertefrekvens/-arytmi kan utløse kortvarig stress. Implantasjon av subkutan sender for overvåkning av hjerterytme medfører kortvarig lett-moderat smerte. Løpetest på tredemølle kan innebære kortvarig elektrisk støt fra strømførende gitter som er stressende og kortvarig smertefullt. Undersøkelser under gassanestesi av hjertet med ultralyd og MR medfører kortvarig allmenn påvirkning en periode etter anestesien.
3 Forventet nytteverdi
Proteinene SERCA og RyR er viktige for normal funksjon av hjertet. Aktiviteten til disse proteinene er endret i en rekke hjertesykdommer, hvilket kan bidra til forstyrrelser i hjerterytmen. Vi ønsker å bruke mus med genetisk endring i aktiviteten til disse proteinene. Musene som har dels økt aktivitet av RyR, og dels gradvis reduksjon av SERCA. Dette gir oss mulighet til å undersøke kvantitativt hvordan endringer i aktiviteten til disse proteinene påvirker tendensen til hjerterytmeforstyrrelser. Slik kunnskap vil på sikt bidra til ny og bedre behandling.
4 Antall dyr og art
Vi vil anvende 5928 mus i prosjektet.
5 Hvordan etterleve 3R
- Vi reduserer antall forsøksdyr ved å bruke data og biologisk materiale fra hvert forsøksdyr til så mange forsøkstyper som mulig. Vi gjør også intermitterende dataanalyser for å vurdere antall dyr som er nødvendig for hver forsøkstype.
- Vi forbedrer håndteringen av dyr ved at alle prosedyrer diskuteres åpent og bredt i kollegiet ved vår institusjon, som omfatter ca. 70 forskere og teknisk ansatte med ulik kompetanse. Spesialprosedyrer overlates til medarbeidere med relevant kompetanse som gjør prosedyrene regelmessig.
- Vi erstatter forsøk med dyr med matematisk modellering når det er mulig.