Betydning av levemiljø for utvikling av tykktarmskreft hos mus
Store deler av kunnskapsgrunnlaget innen immunologi og medisin er bygget på eksperimenter med innavlede forsøksmus under svært hygieniske forhold. Slike tradisjonelle, reduksjonistiske studier tar sjelden hensyn til at immunsystemet i stor grad påvirkes av miljøet, og sammensetningen av mikrobiota spiller en vesentlig rolle i immunhomeostase. Gjennom evolusjon er husmusa tilpasset et miljø med høyt mikrobielt trykk, og det er vist betydelige forskjeller i tarmmikrobiota og immunparametre mellom ville og innavlede mus. Forskyvinger i samspillet mellom tarmmikrobiota og immunsystem er assosiert med en rekke sykdomstilstander, deriblant kreftutvikling.
Vi ønsker å undersøke om et naturlig miljø virker beskyttende på utvikling av tykktarmkreft. Til dette vil vi benytte et originalt modellsystem med oppstalling av mus i binger beriket med elementer som gir et mikrobielt diversielt miljø som representerer ville husmus naturlige habitat, i sammenlikning med mus som er avlet i konvensjonelle buroppstallinger. I bingene får musene mer realistiske, økologiske forhold, med større plass og mulighet til å utøve naturlig atferd. For å undersøke hvordan miljøet påvirker og muligens beskytter mot utvikling av tykktarmkreft, vil vi indusere tykktarmkreft hos førstegenerasjons binge-mus. Disse musene vil bli født i bingene, ettersom det er vist at en stabil mikrobiota og immunhomeostase etableres i tidlig alder. Tykktarmkreft induseres ved AOM/DSS modellen, som er en etablert modell for å studere tykktarmkreft uavhengig av genetisk bakgrunn. AOM (azoxymethane) er et karsinogen som gis i én injeksjon, som i seg selv ikke gir forventet smerte eller akutt belastning. DSS (dextran sodium sulfat) behandlingen er forventet å indusere betennelse og et tumor-promoterende miljø i tarm. Vi etterstreber å benytte de laveste dosene DSS beskrevet i litteraturen for å minimere belastning. Ved forsøksslutt vil vi kvantifisere antall patologiske lesjoner i tarm, og også analysere tarmens mikrobielle diversitet og immunparametre for å belyse bakenforliggende mekanismer. Vi vil med dette forsøket kunne få verdifull informasjon om det intrikate samspillet mellom miljø, mikrobiota og immunsystem, som kan utnyttes i fremtidige immunologiske studier.
Antall dyr det søkes om er 400. Dette inkluderer avlsdyr, samt forventet antall avkom. Tallene er basert på power-analyse, litteratur samt pilotstudier der dette modellsystemet er benyttet. Hvert dyr vil gi materiale til en rekke undersøkelser utover hovedparametrene. Vi har også flere samarbeidspartnere og biprosjekter for å mest mulig ut av oppsettet, slik at musene kan brukes til flere formål uten ekstra lidelse. Denne studien søker å komplettere reduksjonistiske studier ved å vise et bilde av hvordan en totalpåvirkning av miljøet innvirker på organismen som en helhet. Dette er en type spørsmål vi ikke kan få svar på uten å studere hele det levende individet.
Forsøket har potensiale til å raffinere framtidige forsøk ved at mus studeres i en kontekst langt mer naturlig enn tradisjonelle studier, som kan gi langt større overføringsverdi til mennesker. I tillegg skjer dette forsøket i et naturlig komplekst miljø som gir musene et optimalt habitat som vi mener langt overgår konvensjonelle oppstallinger hva gjelder utøvelse av naturlig atferd.
Vi ønsker å undersøke om et naturlig miljø virker beskyttende på utvikling av tykktarmkreft. Til dette vil vi benytte et originalt modellsystem med oppstalling av mus i binger beriket med elementer som gir et mikrobielt diversielt miljø som representerer ville husmus naturlige habitat, i sammenlikning med mus som er avlet i konvensjonelle buroppstallinger. I bingene får musene mer realistiske, økologiske forhold, med større plass og mulighet til å utøve naturlig atferd. For å undersøke hvordan miljøet påvirker og muligens beskytter mot utvikling av tykktarmkreft, vil vi indusere tykktarmkreft hos førstegenerasjons binge-mus. Disse musene vil bli født i bingene, ettersom det er vist at en stabil mikrobiota og immunhomeostase etableres i tidlig alder. Tykktarmkreft induseres ved AOM/DSS modellen, som er en etablert modell for å studere tykktarmkreft uavhengig av genetisk bakgrunn. AOM (azoxymethane) er et karsinogen som gis i én injeksjon, som i seg selv ikke gir forventet smerte eller akutt belastning. DSS (dextran sodium sulfat) behandlingen er forventet å indusere betennelse og et tumor-promoterende miljø i tarm. Vi etterstreber å benytte de laveste dosene DSS beskrevet i litteraturen for å minimere belastning. Ved forsøksslutt vil vi kvantifisere antall patologiske lesjoner i tarm, og også analysere tarmens mikrobielle diversitet og immunparametre for å belyse bakenforliggende mekanismer. Vi vil med dette forsøket kunne få verdifull informasjon om det intrikate samspillet mellom miljø, mikrobiota og immunsystem, som kan utnyttes i fremtidige immunologiske studier.
Antall dyr det søkes om er 400. Dette inkluderer avlsdyr, samt forventet antall avkom. Tallene er basert på power-analyse, litteratur samt pilotstudier der dette modellsystemet er benyttet. Hvert dyr vil gi materiale til en rekke undersøkelser utover hovedparametrene. Vi har også flere samarbeidspartnere og biprosjekter for å mest mulig ut av oppsettet, slik at musene kan brukes til flere formål uten ekstra lidelse. Denne studien søker å komplettere reduksjonistiske studier ved å vise et bilde av hvordan en totalpåvirkning av miljøet innvirker på organismen som en helhet. Dette er en type spørsmål vi ikke kan få svar på uten å studere hele det levende individet.
Forsøket har potensiale til å raffinere framtidige forsøk ved at mus studeres i en kontekst langt mer naturlig enn tradisjonelle studier, som kan gi langt større overføringsverdi til mennesker. I tillegg skjer dette forsøket i et naturlig komplekst miljø som gir musene et optimalt habitat som vi mener langt overgår konvensjonelle oppstallinger hva gjelder utøvelse av naturlig atferd.