Treatment of brain metastases using WP1066
1. Background
Brain metastasis is associated with extremely poor patient prognosis, and current treatments are not effective. In order to study cancer metastasis, more appropriate preclinical models are needed. We have established a unique human metastasis model for studying metastatic progression, where we inject human metastatic tumor cells into the left cardiac ventricle of immunodeficient mice. We have done a detailed characterisation of the blood-brain barrier (BBB) in the tumor model. We are currently sharing our model and knowledge with several other research groups (in UK, Germany, USA, The Netherlands).
We have an ongoing collaboration with a research group at MD Anderson Cancer Center (Houston, TX), who has developed a STAT3 inhibitor (WP1066). They have a patent on it, and the drug is currently being evauated in clinical trials, for other cancer types than brain metastasis.
We have preliminary in vitro data, showing a very good effect on melanoma brain metastasis cell lines in cell culture using WP1066, and we would now like to evaluate the effects in our in vivo models.
2. Aim of the research
The aim of this project is to bring our research into a phase 1 clinical trial on cancer metastasis patients. The current application thus describes a set of important experiments, in order to achieve this.
3. Expected harm to the animals
None. It is not a hazardous substance or mixture according to regulation (EC) No 1272/2008.
4. Expected benefit for science and society
If successful, we hope to achieve a new and better treatment of cancer patients with metastatic spread to the brain.
5. How many and kind of animals to be used
We plan to use up to a total of 48 nod/scid mice in our experiments.
6. How the demand on RRR is to be achieved
We need to use animal models in our research, as in vitro models do not reflect the 3d structural behavior and physiological conditions in animals, and these conditions are crucial for metastatic spread of cancers in patients. Therefore, we are of the opinion that in vitro experiments are not sufficient to obtain our aim, which is to bring new treatment into the clinic.
Brain metastasis is associated with extremely poor patient prognosis, and current treatments are not effective. In order to study cancer metastasis, more appropriate preclinical models are needed. We have established a unique human metastasis model for studying metastatic progression, where we inject human metastatic tumor cells into the left cardiac ventricle of immunodeficient mice. We have done a detailed characterisation of the blood-brain barrier (BBB) in the tumor model. We are currently sharing our model and knowledge with several other research groups (in UK, Germany, USA, The Netherlands).
We have an ongoing collaboration with a research group at MD Anderson Cancer Center (Houston, TX), who has developed a STAT3 inhibitor (WP1066). They have a patent on it, and the drug is currently being evauated in clinical trials, for other cancer types than brain metastasis.
We have preliminary in vitro data, showing a very good effect on melanoma brain metastasis cell lines in cell culture using WP1066, and we would now like to evaluate the effects in our in vivo models.
2. Aim of the research
The aim of this project is to bring our research into a phase 1 clinical trial on cancer metastasis patients. The current application thus describes a set of important experiments, in order to achieve this.
3. Expected harm to the animals
None. It is not a hazardous substance or mixture according to regulation (EC) No 1272/2008.
4. Expected benefit for science and society
If successful, we hope to achieve a new and better treatment of cancer patients with metastatic spread to the brain.
5. How many and kind of animals to be used
We plan to use up to a total of 48 nod/scid mice in our experiments.
6. How the demand on RRR is to be achieved
We need to use animal models in our research, as in vitro models do not reflect the 3d structural behavior and physiological conditions in animals, and these conditions are crucial for metastatic spread of cancers in patients. Therefore, we are of the opinion that in vitro experiments are not sufficient to obtain our aim, which is to bring new treatment into the clinic.
Etterevaluering
Grunnet bruk av intrakardiell injeksjon og den mulige samlete belastningen for musene klassifiseres forsøket som betydelig belastende, jf. forsøksdyrforskriftens § 14 og vedlegg B. Søker skal innen 01.08.2021 sende inn dokumentasjon som gjør det mulig for Mattilsynet å evaluere om forsøkets formål ble nådd, hvilke skadevirkninger dyrene ble utsatt for, herunder hvor mange dyr som ble brukt, forsøkets faktiske belastningsgrad og faktorer som kan bidra til at kravet om erstatning, reduksjon og forbedring blir ytterligere gjennomført.
Begrunnelse for etterevalueringen
Det er et stort behov for å finne nye behandlingsformer for hjernemetastaser, som er forbundet med en svært dårlig prognose.
De forsøksansvarlige har hatt et forskningssamarbeid med en gruppe fra MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA. Gruppen har utviklet og patentert en STAT3 inhibitor kalt WP1066, som har vist seg å være effektiv i behandling av en rekke krefttyper. WP1066 hadde ikke blitt testet ut på melanom-hjernemetastaser før, og dette var hensikten med forsøksprosjektet. Målet var å kunne vise at WP1066 bremser utviklingen av hjernemetastaser i en dyremodell, og at resultatene dermed kunne danne grunnlaget for en eventuell senere klinisk studie.
Forsøksansvarlig opplyser at det er nødvendig å bruke dyremodeller til forskning på hjernemetastaser for å få data som evt. kan brukes videre i klinikken. In vitro-modeller kan ikke ta alle anatomiske og fysiologiske aspekter med i betraktning.
Det ble brukt 31 nod/scid-mus i forsøkene, som de forsøksansvarlige har klassifisert som moderat belastende.
Forsøkene ble stoppet fordi de forsøksansvarlige ikke kunne finne noen forskjell i tumorbyrde eller dyreoverlevelse mellom behandlede og ubehandlede dyr. Hypotesen om at WP1066 kunne bremse utviklingen av hjernemetastaser, ble dermed ikke innfridd.
De forsøksansvarlige har vist at WP1066 ikke har noen effekt på utviklingen av hjernemetastaser i deres dyremodeller.
Dette er et nedslående, men nyttig resultat som gjør at de forsøksansvarlige ikke kan gå videre med nye dyreforsøk eller planlegging av kliniske studier med WP1066.
Om scoreskjema og humane endepunkter sier de forsøksansvarlige at humane endepunkter alltid kan forbedres, og at de har en løpende dialog med veterinærene på Dyrestallen ved UiB om dette, for å sikre god dyrevelferd. Det er f.eks. nå lagt inn tumorstørrelse vurdert ved bruk av MR som et score-kriterium, samt dyrenes respirasjonsevne etter intrakardielle injeksjoner.
En viktig årsak til at forsøket ble klassifisert som betydelig belastende var bruk av intrakardielle injeksjoner.
Injeksjonene gjøres i totalanestesi med bruk av ultralyd-guiding. Det betyr at man kan følge nålens vei til venstre hjerteventrikkel hele veien. I tillegg kan man monitorere hjertebevegelsene og hjertets kontraksjonsfrekvens og se at dette ikke endres som følge av prosedyren.
Etablering av ultralyd-guidete injeksjoner har økt suksessraten for injeksjonene fra 80% til 100%. Dette har gjort at antall dyr i de eksperimentelle gruppene har kunnet reduseres.
Forsøksansvarlig beskriver god erfaring med prosedyren med hensyn til dyrevelferd. Rutinene er veletablerte, og det er alltid en person tilstede som har som eneste oppgave å følge opp dyrene etter injeksjonene.
Mattilsynet har i tiden etter godkjenningen av FOTS id 15467 diskutert den egentlige belastningsgraden i slike forsøk, og har kommet frem til at selve de intrakardielle injeksjonene, gjennomført slik de gjøres i dette forsøket, ikke i seg selv automatisk bør gi forsøkene klassifiseringen betydelig belastende.
De forsøksansvarlige har hatt et forskningssamarbeid med en gruppe fra MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA. Gruppen har utviklet og patentert en STAT3 inhibitor kalt WP1066, som har vist seg å være effektiv i behandling av en rekke krefttyper. WP1066 hadde ikke blitt testet ut på melanom-hjernemetastaser før, og dette var hensikten med forsøksprosjektet. Målet var å kunne vise at WP1066 bremser utviklingen av hjernemetastaser i en dyremodell, og at resultatene dermed kunne danne grunnlaget for en eventuell senere klinisk studie.
Forsøksansvarlig opplyser at det er nødvendig å bruke dyremodeller til forskning på hjernemetastaser for å få data som evt. kan brukes videre i klinikken. In vitro-modeller kan ikke ta alle anatomiske og fysiologiske aspekter med i betraktning.
Det ble brukt 31 nod/scid-mus i forsøkene, som de forsøksansvarlige har klassifisert som moderat belastende.
Forsøkene ble stoppet fordi de forsøksansvarlige ikke kunne finne noen forskjell i tumorbyrde eller dyreoverlevelse mellom behandlede og ubehandlede dyr. Hypotesen om at WP1066 kunne bremse utviklingen av hjernemetastaser, ble dermed ikke innfridd.
De forsøksansvarlige har vist at WP1066 ikke har noen effekt på utviklingen av hjernemetastaser i deres dyremodeller.
Dette er et nedslående, men nyttig resultat som gjør at de forsøksansvarlige ikke kan gå videre med nye dyreforsøk eller planlegging av kliniske studier med WP1066.
Om scoreskjema og humane endepunkter sier de forsøksansvarlige at humane endepunkter alltid kan forbedres, og at de har en løpende dialog med veterinærene på Dyrestallen ved UiB om dette, for å sikre god dyrevelferd. Det er f.eks. nå lagt inn tumorstørrelse vurdert ved bruk av MR som et score-kriterium, samt dyrenes respirasjonsevne etter intrakardielle injeksjoner.
En viktig årsak til at forsøket ble klassifisert som betydelig belastende var bruk av intrakardielle injeksjoner.
Injeksjonene gjøres i totalanestesi med bruk av ultralyd-guiding. Det betyr at man kan følge nålens vei til venstre hjerteventrikkel hele veien. I tillegg kan man monitorere hjertebevegelsene og hjertets kontraksjonsfrekvens og se at dette ikke endres som følge av prosedyren.
Etablering av ultralyd-guidete injeksjoner har økt suksessraten for injeksjonene fra 80% til 100%. Dette har gjort at antall dyr i de eksperimentelle gruppene har kunnet reduseres.
Forsøksansvarlig beskriver god erfaring med prosedyren med hensyn til dyrevelferd. Rutinene er veletablerte, og det er alltid en person tilstede som har som eneste oppgave å følge opp dyrene etter injeksjonene.
Mattilsynet har i tiden etter godkjenningen av FOTS id 15467 diskutert den egentlige belastningsgraden i slike forsøk, og har kommet frem til at selve de intrakardielle injeksjonene, gjennomført slik de gjøres i dette forsøket, ikke i seg selv automatisk bør gi forsøkene klassifiseringen betydelig belastende.