Legemidler og miljøgifter under svangerskapet - Bidrar de til nevroutviklingsforstyrrelser? Studier i kyllingembryo.

Både innen legemiddelforskning og miljøgiftforskning etterspørres dyremodeller som kan brukes til å avdekke den spesielle følsomheten til embryo og foster. Det brukes mye rotter og mus til dette, men i dette prosjektet vil en bruke kyllingembryo. Målet med dette prosjektet er å undersøke hvordan behandling med legemidler eller miljøeksponering for ulike typer av dieseleksospartikler og «persistent organic pollutions» under fosterutviklingen påvirker hjerneutvikling eller lungeutvikling i kylling (Gallus gallus) og om det er mulig å motvirke slike endringer med kostholdsfaktorer som omega-3 i form av fiskeolje og antioksidanter formulert i en emulsjon. Siden det skal injiseres kun legemidler og stoffer som mennesker er eksponert for, forventes minimalt med skadevirkninger. Etter eksponeringen dekapiteres dyrene. Totalt søkes det om å bruke 2124 søknadspliktige embryo fordelt over over 4 år og 7 delstudier, med en utvidelse på 2464 embryo de siste tre årene på grunn av dokumentert anvendbarhet av modellen som tillegg til eller erstatning for gnagere. De 7 delstudiene er: Studie 1 Effekt av paracetamol på hjerneutvikling (176 dyr pluss 296 dyr); Studie 2 Effekt av opioider på hjerneutvikling (352 dyr pluss 536 dyr); Studie 3 Effekt av antidepressiva på hjerneutvikling (264 dyr pluss 548 dyr); Studie 4 Effekt av antiepileptika på hjerneutvikling (264 dyr pluss 548 dyr); Studie 5 Effekt av glukokortikoider på lunge- og hjerneutvikling (264 dyr pluss 416 dyr); Studie 6 Effekt av nanopartikler/diseleksospartikler på lunge- og hjerneutvikling (448 dyr); Studie 7 Effekt av POPs på lunge- og hjerneutvikling (330 dyr pluss 120 dyr). Et pilotforsøk for å undersøke nødvendig mengde injisert omega-3 og tidsforløpet av økningen i hjernen skal gjøres (26 dyr). Det injiseres i eggehviten med samme prosedyre for alle stoffene, unntatt for diseleksospartiklene som injiseres i amnionhulen for å etterlikne human eksponeringsvei. Dosene er kliniske doser av legemidler eller maksimalt tusen ganger eksponeringsnivået hos menneske av miljøgiftene. Forsøk i studier av tidlige utviklingsstadier av embryo krever ikke søknad, men det vil også være nødvendig å undersøke effekten mot slutten av fosterutviklingen, noe som er søknadspliktig i kyllingembryo. I den siste tredjedelen av rugingen utvikles både hjernen (bl.a. lillehjernen som er en godt studert hjernestruktur av relevans for eksponeringene) og lungene. De søknadspliktige kyllingembryoene er 15-19 dager inn i rugingen (kyllingegg er ferdig ruget etter 21 dager). Testing av legemidler bør skje uten unødvendig bruk av dyr (3R prinsippet). Fordeler med kyllingmodellen er at den er fylogenetisk nærmere menneske enn for eksempel sebrafisk, den har rask og godt kjent fosterutvikling, fosterutviklingen er uavhengig av mor og søsken, og det er mindre problemer med allergiutvikling hos forskerne, noe som er et problem med gnagere. Statistisk er det en fordel med uavhengige embryo, og mor er unntatt fra eksponering (reduce). Det er mulig å studere utviklingen av flere organer samtidig, her lunge og hjernedeler (refine). En del forsøk skal utføres i kulturer istedenfor dyr (replacement). Nytteverdien av slike forsøk er å finne mekanismer for kjente nevroutviklingsforstyrrelser av legemidler og miljøeksponeringer funnet i menneske, identifisere mulige biomarkører og mulig beskyttelse med omega-3 og antioksidanter. Dette kan føre til endringer i kostholdsråd man gir til gravide som bruker legemidler. I tillegg vil en komme frem til hvilke fordeler kylling kan ha som modellorganisme istedenfor gnagere innen dette forskningsfeltet.